LYMPHOME DU MANTEAU DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT R. BEN LAKHAL , S.CHATTI, K.M RAD .


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LYMPHOME DU MANTEAU Demonstrative ET TRAITEMENT R. BEN LAKHAL , S.CHATTI, K.M'RAD . Presentation. Lymphome du manteau : -Lymphome B
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LYMPHOME DU MANTEAU DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT R. BEN LAKHAL , S.CHATTI, K.M\'RAD

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INTRODUCTION Lymphome du manteau : -Lymphome B à petites cellules -Rare : 5 à 8 % des LMNH -Age médian : 65 ans -Diagnostic histo-immunohistochimique -Stades étendus -Évolution agressive -Traitement souvent décevant

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CAS CLINIQUE Patient ZA Age : 46 ans Avril 2007 : prise en charge d\'un LMNH du manteau Examen clinique : -PS < 2 -Poly ADP diffuses de 0.5 à 2 cm -SPM à 15 cm

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CAS CLINIQUE Bilan biologique NFS : GB : 10.500/mm 3 Hb : 13,7g/dl Plq : 216.000/mm 3 Immunophénotypage des LC : Population lymphoïde B CD19(+), CD5 (- ) VS : 19 LDH : 150 U/l

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CAS CLINIQUE La biopsie ganglionnaire

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Biopsie gastrique Muqueuse antrale ulcérée, largement infiltrée standard une prolifération lymphomateuse, vaguement nodulaire Pas de lésions lymphoépithéliales

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Cellules monomorphes, petites à moyenne Noyau clivé, hyperchromatique, non nucléolé Pas de grandes cellules IHC: CD20+, bcl2+, CD5-(Dako)

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Biopsie ganglionnaire Ganglion infiltré standard une prolifération lymphomateuse, vaguement nodulaire Vaisseaux nombreux à paroi hyalinisée, pâle

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CAS CLINIQUE Bilan d\'extension TDM thoraco-abdominale : -HPSM homogène -Coulées d\'ADP intra-abdominales -Épaississement pariétale gastrique FOGD : bulbe ulcéreux déformé Examen ORL : Normal

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CAS CLINIQUE La biopsie médullaire

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Avis Pr De Mascarel

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cd3 cd20 cd5

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Ki67 Cycl.D1 cd23

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cd5 cd20 Cycl.D1

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cd20

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Diagnostic Pr De Mascarel L du manteau CD5 - , cycline D1 + Localisations gastrique, ganglionnaire et probablement médullaire

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CAS CLINIQUE Diagnostic retenu : Lymphome du manteau Stade IV médullaire avec atteinte stomach related Quel traitement ideal ?

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PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE Plusieurs questions : 1-Quels sont les facteurs pronostiques ? 2-Place de l\'immunothérapie 3-Quelle chimiothérapie d\'induction ? 4-Place de la greffe de CSH 5-Place des molécules innovantes

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES I IPI ? FLIPI Age > 60 ans Age > 60 ans PS (ECOG)  2 Aires gg > 4 Stades III-IV Stades III-IV LDH > 1Nle Hb < 12g/dl Atteintes extranodules  2 LDH > 1Nle

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES II (Blood,106,1910) FLIPI > IPI ( 93 patients )

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES III Nouveau indexe pronostique (MIPI ) (Blood108 :814) 455 patients (GLSG, European MCL Network ) 4 facteurs pronostiques indépendants : -Age -PS (ECOG ) > 1 -LDH > 2Nle -GB

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES IV  2 Microglobuline (J.Clin.oncol 23 : 7013-7023 ) 97 patients traités standard R-Hyper CVAD Plusieurs facteurs pronostiques : Age  60 ans SPM Atteinte médullaire La F.blastoïde La localisation stomach related IPI > 2 2 microglobuline > 3mg/l LDH > 1Nle IPI > 02

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES V La survie sans échec (FFS) et la survie globale

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES VI without failure survival by age subgroup as indicated by pretreatment serum {beta}2-microglobulin (B2M) levels Romaguera, J. E. et al. J Clin Oncol; 23:7013-7023 2005

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES VII Index de prolifération (Ki 67) (Blood 2006, 107(8) , 3407) Ki 67

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LES FACTEURS PRONOSTIQUES VIII

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IMMUNOTHERAPIE Le Rituximab (hostile to CD20) -Pas d\'indication en monothérapie : Taux de réponse : 20-30 % (RC : 2-3 %) -En affiliation à la chimiothérapie d\'induction +++ -Effet cleanse in vivo ( avant autogreffe) -En traitement d\'entretien

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LA CHIMIOTHERAPIE D\'INDUCTION 3 catégories : 1-Chimiothérapie à base d\'antracycline à measurements standard : R-CHOP 2-Chimiothérapie escalated : DHAP, hyper CVAD R.Hyper CVAD 3-Chimiothérapie à base d\'analogue purinique/FCM

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CHOP/R-CHOP R-CHOP  -40 patients -Réponse globale de 96%(RC:48%) CHOP/R-CHOP  Étude randomisée (GLSG) (J.clin.Oncol 23/1984-1992 , 2005) 122 patients (III-IV) 60CHOP 62 R-CHOP RC 75 % 94 % p = 0.005 RC 7 % 34 % p = 0.0024 TTF 7 mois 21mois p = 0.01 PFS = SG =

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LE PROTOCOLE HYPER-CVAD Les 1 è rs r é sultats th é rapeutiques Hyper - CVAD > CHOP

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R-HYPER-CVAD (6-8 cures ) J.Clin Oncol 23 : 7013-7023 , 2005 Étude imminent non randomisée ( Phase II ) 97 patients : (41-80 ans ) Suivi médian : 40 mois Réponse globale : 97 % (RC : 87% ) Survie globale : 82 % ( 3 ans) Survie sans échec : 64 % (3 ans )

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R-HYPER - CVAD Age > 65 ans : key facteur pronostique ( EFS+SG) Age > 65ans Age < 65 ans FFS 50% 75 % p = 0,01 SG 75% 85 % p = 0.047

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R-HYPER-CVAD TOXICITE Toxicité hématologique +++ Neutropénie fébrile : 15 % des cycles R-MTX+ Arac > R-HyperC-VAD (p = 0,001) Réduction des dosages : 29 % des patients Age > 65 ans/Age  65 ans (38 %) (17 % ) p = 0.00001

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R-HYPER C-VAD Protocole in addition to adapté aux sujets de moins de 65 ans R-hyper C-VAD modifié sans MTX ni Aracytine + Traitement d\'entretien à base de Rituximab (4 infusions hebdomadaires/6 mois pendant 2 ans) Études prospectives randomisées +++

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LE PROTOCOLE DHAP R-DHAP moins toxique que le R-hyper C-VAD

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LES Analogs PURINIQUES LA FLUDARABINE - En monothérapie : réponse : 30 à 40 % - Fluda+Endoxan : réponse à 60 % ( durée : 28 mois) - Rituximab + Fluda + Mitoxantrone + Endoxan (R.FCM)  100 % de réponse RFCM > FCM (GLSG : Hiddeman 2004)

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LES Analogs PURINIQUES La 2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA) - En monothérapie : réponse à 81 % - 2-CDA + mitoxantrone : réponse à 100 % ( durée : 24 mois) - 2-CDA + rituximab (North Central Cancer treatment groupe) Patients non candidats à l\'auto

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AUTOGREFFE DE CSH Traitement de 1 ère aim du sujet jeune < 65 ans ? Plusieurs études reviews non randomisées  DFS : 50 à 70 % (Suivi de 2 à 5 ans ) Une seule étude planned randomisée : European MCL Network (Dreyling, Blood 2005, 105 : 2677) 122 patients ( Age < 65 ans) 1996  2004 ( 129 focuses )

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SCHEMA THERAPEUTIQUE 4-6 cycles CHOP-LIKE RC ou RP 2 cycles Dexa BEAM CHOP-Like TBI (12 Gy) Traitement d\'entretien Cyclo 60mg/kg Interféron Autogreffe de CSH RECHUTES

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RESULTATS THERAPEUTIQUES

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RESULTATS THERAPEUTIQUES Autogreffe VS IFN PFS à 3 ans

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AUTOGREFFE DE CSH Plusieurs questions : Le traitement d\'induction ideal Le conditionnement : TBI Aracytine haute dosage Radio-immunothérapie (Gopal et col , blood 2002 ) -RC = 91% -SG (3ans) : 93 % -PFS(3ans): 61 % Le rôle du rituximab : Avant autogreffe  Purge in vivo Après autogreffe : traitement d\'entretien

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ALLOGREFFE DE CSH (I) Le seul traitement curatif ? - Effet greffon versus lymphome -Rémission strong - rechute ( 20 %) Mais mortalité : 40 % Faisabilité : Age médian : 60-65 ans Donneur HLA identique Indication ? - 1 ère expectation (Sujet jeune) -Formes réfractaires et en rechute

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ALLOGREFFE VS AUTOGREFFE DE CSH (Ganti et col , Annals of Oncology 16,618-624,2005)

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Estimated backslide rate among patients with autologous and allogeneic transplantation Ganti, A. K. et al. Ann Oncol 2005 16:618-624; doi:10.1093/annonc/mdi107

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Estimated occasion free survival among patients with autologous and allogeneic transplantation Ganti, A. K. et al. Ann Oncol 2005 16:618-624; doi:10.1093/annonc/mdi107

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ALLOGREFFE VS AUTOGREFFE DE CSH (Kasamon, biol blood marrow transplant 2005 ,11(1) : 39-46) 58 patients ( 19 allogreffes ) 64 % : RC1 , 12 % : Échec primaire Etude multivariée  -Résistance primaire Facteurs prédictifs de rechute - MRD de la MO Allogreffe = autogreffe

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ALLOGREFFE A CONDITIONNEMENT REDUIT Sujets in addition to âgés (< 70 ans) Moins toxique (TRM : 8 %) Effet greffon contre lymphome : potentiel curatif Résultats encourageants .

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ALLOGREFFE A CONDITIONNEMENT REDUIT

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LES NOUVELLES APPROCHES THERAPEUTIQUES Les inhibiteurs du proteasome ( Bortezomib ) Lymphome du manteau en rechute PINNACLE trial : étude de stage II multicentrique 141 patients  RG : 33 % (RC : 8 %) Durée de la réponse : 9 mois EI : 30 % d\'interruption de traitement Rôle dans le traitement d\'entretien et en affiliation à la chimiothérapie : en cours d\'investigation

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Les antiangiogenese (Le thalidomide ) Le thalidomide seul ou en affiliation avec le Rituximab Kaufmann (Blood 2004) : -16 patients -Rituximab : 375mg/m²/sem x 04 sem + Thalidomide : 200mg/j/15jours puis 400mg/j/15js -RG : 81% -Durée : 20 mois

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CONCLUSION Lymphome du Manteau Age > 65 ans Age < 65 ans 6-8 cures 4 RDHAP 4 R-hyper-CVAD + MTX-Arac R-hyperCVAD Ou RCHOP Greffe 4 R-Hyper-CVAD Age < 40 ans Age > 40 ans Allogreffe Autogreffe de CSH de CSH ou All

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