SONIKA - PDF Document

Presentation Transcript


  2. SCLERODERMA   Chronic multisystem disorder with annual incidence of 1‐2/100,000  Peak age of onset is 30‐50yrs, F >> M  TWO SUBSETS: Limited Cutaneous SS (Lcss)‐ hands/face/feet  and forearm  Diffuse cutanous SS (Dcss)‐extensive skin involvement including above  elbows and knees and involving the trunk. ‐a/w PAH and renal failure; upto SSc patients with PAH have egft < 60ml/min

  3. REPORTED RENAL  MANIFESTATIONS‐  Scleroderma renal crisis   Normotensive Scleroderma renal crisis   Myeloperoxidase –ANCA associated GN  and vasculitis   Penicillamine associated renal disease   Anti‐phospholipid associated  nephropathy   Microalbuminuria and proteinuria  Renal Manifestations in scleroderma, Shanmugam‐ Rheum,2010 International Journal of 

  4. Anca associated GN   More common in pts with LcSS  Subacute presentation with progressive renal failure, mild hypertension and  proteinuria.  Postulated that scleroderma vasculopathy exacerbates interaction with endothelium near vascular pole with neutrophil activation in glomerulus. of ANCA   Steroid responsive, min. response to ACE‐I  Biopsy is often rrequired to exclude scleroderma renal crisis Renal Manifestations in scleroderma, Shanmugam‐ International Journal of Rheum,2010

  5. Penicillamine induced RF  Rarely used now however historically used in treatment of Wilsons, cystinuria,  RA,PBC 20% of pts develop membranous nephropathy with proteinuria.   Resolve with cessation of drug.  Severe cases would require plasmapharesis, steroids and immunosuppression. Renal Manifestations in scleroderma, Shanmugam‐ International Journal of Rheum,2010

  6. Anti‐phospholipid antibody  mediated nephropathy   Frequency of Apla in scleroderma is no greater than that seen in population. general   56% of SSc pts were positive for aPL antibody based on single antibody  measurement of anticardiolipin (ACL ) or Beta‐2‐glycoprotein ab of IgM/IgG.  IgG ACL was a/w elevated s.cystatin C  a/w development of SRC (21% of patient with apl +/none if neg levels) Wielosz et al. –Clinical Rheumatolgy 2009

  7. lipid peroxidation: Arachidonic acid/LDL  in cell membrane  (free‐radical process )  8‐epiprostaglandin‐ F2alpha(vasoconstrictor)    production of endothelin‐1  (elevated levels of PGF2α and ET‐1 found in patients with SSc esp with PAH)

  8. Lee et al, Pathogenesis of fibrosis and renal disease in slceroderm: Curr.Rheum Rep 2004

  9. ABNORMALITIES IN RENAL  PHYSIOLOGY IN SS: Clements et al, Arthritis and Rheumatism, 1994   n= 57pts with SSc. Mean duration of SSc 8.2yrs (6mths to 31yrs); 31/57 had dcSSc ‐Renal plasma flow (para‐amino hippuric acid clearance) ‐Plasma renin/aldosterone and catecholamine levels Rest  Response to Cold  Upright  In response  to salt depletion

  10. • 8 subjects were tested  before and after cold  stimulation‐supine/sitting. •Sitting: PRA levels  increased by 51+/‐ (601+/‐714ng/dl/3hrs) 41%  •In comparison 5 normal  women (age 35‐39 yrs), pra  in response to cold in  sitting positon 60 +/1  115ng/dl/3hrs (11+/‐22%)

  11. •PAH clearance was  studied in 18 subjects in  supine postion/ 18 in  sitting position. •69% patients had  abnormally low PAH  values in supine position;  •Value  obtained in sitting  position was lower than  supine position •No change in PAH  clearance after cold  stimulation.

  12. • Abnormlly high PRA  levels in 49% of 51 supine  patients and 44% of 50  sitting subjects. • After cold stimulation‐ Pra rose 45+/‐ • High baseline pra levels did not predict onset of  SRC 50% PRA activity  (mean +/‐ ng/dl/3hr) Sd  Supine (n=8) Sitting (n=53) Before cold  stimulation 1515 +/‐ 1,284 1,315+/‐ 941 During cold  stimulation  1391+/1 912 1817 +/1 1381 % change during  cold stimulation  ‐ 2+/‐ 28 45 +/‐ 50 P <0.0005 vs before cold stimualtion, sitting position P<0.05 vs supine position during cold stimulation.

  13. Acute sodium depletion  using 1mg/kg lasix Abnormally high  elevation of PRA in  patients after lasix was  noted in 69% of 39 supine  patients and 54% of 28  sitting patients 

  14. Renal vascular  damage in SS pts  without clinical  evidence of  nephropathy •25 normal volunteer and  25SSc patients, mean  diseases duration of 8yrs •None had evidence of  renal damage •Doppler usg for  evaluation of RI in main  renal artery,interlobar  artery, cortical artery Arthritis and Rheumatism, Rivolta et al, 1996 

  15. •28 healthy volunteers, 18 pts with CTD  with vasculophathy (pah/persistent digital  ischemia); 24 pts with CTD w/o  vasculopathy •

  16. Autoantibodies to ACE‐2 in patients with CTD,  Takahashi et a, Arthritis Research and Therapy 2010

  17. ROLE OF  ENDOTHELIN‐1   Endotherlin‐1 is a potent vasoconstrictor, acts  via ET‐1 and ET‐B receptors. Role being investigated in Diabetic  nephropathy, lupus nephritis, cyclosporine  indcuced renal failure. 10 times more vasocontriction in renal bed  compared to bronchial, femoral or coronaries. Kobayashi et al demonstated positive staining  for ET‐1 and ET‐B receptors in 2 patients with  SRC. Clinical Rheum, 1999    Kazuhide, Arthritis and rheum, 1999

  18. SCLERODERMA RENAL CRISIS  First described in 1863;  Moore and Sheehan identified this as a major cause of  death in scleroderma in 1960s. Cardinal features include : new onset significant systemic htn (>150/85mmhg) renal failure ( >30% decrease in egfr) MAHA, thrombocytopenia ‐‐‐‐‐‐>Normotensive SRC   Approximately 10% of patients with scleroderma have SRC; 12% in pts with  dcSS, ~2% in pt’s with lcSS.   66%  of cases occur < 1yr  of onset; 75‐80% of cases occur within 4yrs. Mortality in earlier case series was high as 50%; significant reduction after  introduction of ace‐i

  19. Scleroderma renal  crisis:pathology  perspective, Batal et al,  Int.j of Rheum 2010 ‐Gross pathology‐ petechial hemorrhages, tiny wedge  shaped infarcts. ‐Micros: vs malig htn/hus‐more  small vessel involvement than  glomerular alteration. ‐small vessel thrombi, onion  skinning ‐glomerulus‐endothelial swelling,  capil thrombus. ‐c4d staining in PTC in pt’s with  poor renal outcomes. multiple small 

  20. Scleroderma Renal Crisis, Steen ; Rheum Dis  Clin N.Amer

  21. CLINICAL FEATURES AND  ANTIBODY ASSOCIATION    Strong association with speckled  pattern. • Anti‐fibrillarin or anti‐U3RNP  antibody‐young people at risk for  developing SSRc • Anti‐centromere ab and anti‐ topoisomoerase‐lower risk Headaches Blurry vision due to hypertensive  retinopathy Encephalopathy Pulmonary edema  Myocarditis Pericarditis Arrhythmia MAHA,thrombocytopenia, rising u/a‐ hematuria, mild proteinuria ANA ‐100%        Rheumatology 2009, Denton et all

  22. Poor outcome – male gender, age > 53yrs, rapidly progressive skin thickening

  23. NORMOTENSIVE SRC  “normal bp’;5%‐ Some studies indicate that bp in these patients are higher than their baseline. Management includes Ace‐I as tolerated by bp. in the setting of other c/f of SRC like worsening  10% of pts    Retrospective study, 50 pts with  SRC(1979‐2003)‐ normotensive SRC; 4 were  already on Ace‐I 10 had  Teixeira et al, Ann.Rheum.Dis‐2008

  24. MANAGEMENT   Prior to Ace‐I –b/l nephrectomies to manage malignant hypertension a/w high  renin, survival < 10% after first year Role of Ace‐I was first described in SRC by Wasner et al, series of 3 patients with  SRC who survived 4‐10yrs with captopril  Key is to start Ace‐I as soon as the diagnosis is made, continued despite rising No difference in outcome in pt’s who were treated with Captopril vs other Ace‐I. Transplant listing should be done if no improvement in renal function after  18months. Use of statins in alongside Ace‐i‐ endothelial protection.       Medical management of Scleroderma, Cannon, NEJM 1978 Successful Medical treatment of SRC, Wasner et al, Nejm 1978 Scleroderma renal crisis, Steen, 2009

  25. Use of ARB in SRC  Steen et al – Initial treatment of choice was ARB Switched from Ace‐I to ARB due to intolerance to Ace‐I Addition of ARB to a regimen with Ace‐I described a case series of patients of pts with SRC (n=10) ‐ ‐ ‐ Reported worsening hypertension and renal failure, including initiation of  dialysis  Postulation was absence of bradykinin effect that occurs with ARB ‐ ‐ Scleroderma Renal Crisis, Steen ; Rheum Dis Clin N.Amer,2009 ‐

  26. N= 145 pts, Univ. of Pittsburgh Scleroderma Renal Crisis, Steen ; Rheum Dis  Clin N.Amer

  27. 60 yo woman with diffuse  SSc/htn/hld with SRC, bp 150/80,  1.3 (0.9) ‐intolerant to Ace‐I ‐home med included ibesartan  300mg,nifedipine, prednisone ‐Diagnosis was confirmed by biopsy. ‐Selective ET‐a receptor antagonist  Sitadsentan initiated for PAH (pap‐ 100mhg) Endothelin Receptor antagonism and renin inhibition as treatmetnt  options for Scleroderma kidney, Dhaun, AJKK 2009

  28. After adjusting for various factors like age,hla with SSc was similar to those with DM‐1; worse than DM‐2/Sle matching etc graft survival in pt’s  Relationship between underlying renal disease and renal transplantation, Bleyer, AJKD 2001